Dnes je piatok 24. novembra 2017. Sviatok má Emília zajtra má sviatok Katarína .  

Domovská stránka
Nemocnica
Služby
Nadácie
Pre pacientov
Mediálne centrum
Pracovná zdravotná služba
Projekty EÚ
Výskum a vývoj
Protikorupčná linka

    


Domovská stránka arrow Pre pacientov arrow KLOSTRÍDIOVÉ INFEKCIE ČREVA – NOVINKY V DIAGNOSTIKE A LIEČBE
KLOSTRÍDIOVÉ INFEKCIE ČREVA – NOVINKY V DIAGNOSTIKE A LIEČBE Formátovať pre tlač

14 január 2013    

Uverejnené: INTERNÁ MEDICÍNA
Autorka: MUDr. Laura Gombošová, PhD., gastroenterológ, I. interná klinika, UNLP Košice

Klostrídiové infekcie čreva sú spôsobené grampozitívnou anaeróbnou baktériou Clostridium difficile. Vznikajú v súvislosti s predošlou systémovou antibiotickou liečbou. V posledných rokoch bol zaznamenaný vzostup ich výskytu, zvyšujú morbiditu aj mortalitu. Často sa vyskytujú u imunokompromitovaných, starších a polymorbídnych pacientov. Diagnostika a liečba klostrídiových infekcií čreva sa opiera o recentné slovenské odporučenia z augusta 2012. V liečbe sa používa metronidazol, vankomycín, zriedkavo teikoplanín. Novým liekom je fidaxomicín, ktorý má niektoré výhody oproti vankomycínu. Jeho benefitom je možnosť konkomitantného podávania so systémovými antibiotikami, ktoré klostrídiovú infekciu čreva vyvolali.
Kľúčové slová: Clostridium difficile, klostrídiové infekcie čreva, fidaxomicín

Úvod
Klostrídiové infekcie čreva (CDI – Clostridium difficile infections) sú spôsobené grampozitívnou anaeróbnou baktériou Clostridium difficile. Úzko súvisia s predošlou
antibiotickou liečbou. Antibiotiká typu klindamycín, chinolóny a iné (pozri ďalej) narušia normálnu črevnú flóru, čo umožní prerastanie C. difficile, ktoré sú v čreve v minorite.
História výskumu klostrídiových infekcií sa delí na obdobie pred rokom 2000 a po ňom. C. difficile bola prvýkrát opísaná v roku 1935 ako súčasť normálnej črevnej
flóry detí. Po objavení antibiotík sa začali objavovať aj postantibiotické hnačky, ktoré sa spočiatku dávali do súvisu s infekciou Staphyloccocus aureus. Až po roku 1974 pri
častom výskyte hnačiek po klindamycíne vedci zistili, že vyvolávateľom je C. difficile, neskôr objavili aj klostrídiový toxín. Prvým antibiotikom na liečbu klostrídiových hnačiek
bol vankomycín, po roku 1980 pribudol metronidazol, preferovaný pre nízke riziko vzniku enterokokov rezistentných na vankomycín. To bola éra do roku 2000. Moderná
éra výskumu a manažmentu CDI sa datuje od roku 2000 až dodnes. Je to obdobie expanzie výskytu CDI, so zvyšujúcou sa morbiditou, mortalitou a finančnou záťažou. Bol
objavený toxický kmeň ribotyp 027 s vysokou sekréciou toxínov, binárneho toxínu a rezistenciou na chinolóny, ktoré spôsobovali ťažký priebeh CDI. Analýza amerických
dát poukazuje na evidentný vzostup výskytu CDI z 85 000 prípadov v roku 1993 na viac než 300 000 prípadov v roku 2005. Výskyt CDI v USA a Kanade progresívne stúpa. So
stúpajúcou morbiditou a mortalitou je liečba metronidazolom a vankomycínom vo vybraných prípadoch nedostatočná, čo viedlo k vývoju nového lieku fidaxomicínu.

Výskyt a epidemiológia
CDI majú narastajúcu tendenciu výskytu. Súvisí to s častou antibiotickou liečbou, so zvyšujúcim sa vekom pacientov, s polymorbiditou, častým užívaním antisekrečných liekov (znižujúcich sekréciu HCl v žalúdku), ale aj s mnohými ďalšími faktormi. CDI nie je typická infekčná prenosná choroba ako napr. salmonelóza, chrípka alebo hepatitída typu A. Rozvoj ochorenia závisí od imunologickej zdatnosti jedinca a prítomnosti rizikových faktorov. Incidencia v USA je 61/100 000, v Kanade až 156/100 000, nad 65 rokov je výskyt 20-násobne vyšší.

Rizikové faktory pre vznik CDI:
Vek nad 65 rokov
Antibiotická liečba posledné tri mesiace
Imunosupresívna liečba
Malnutrícia, výživa sondou
Operácie na hrubom čreve, hypomotilita GIT
Chronické črevné zápaly
Diabetes mellitus
Onkologická liečba
Dlhodobá liečba blokátormi protónovej pumpy
Chronická renálna insuficiencia K/DOQI 3 a viac
HIV infekcia
Dlhodobá hospitalizácia – viac ako 3 týždne, polymorbidita

Na Slovensku bolo v roku 2011 hlásených 80 prípadov klostrídiových hnačiek nozokomiálneho pôvodu, tohto roku za prvý polrok to bolo 60 prípadov. Reálny výskyt infekcií je určite vyšší, čo súvisí s jej poddiagnostikovaním. Infekcie spôsobené hypervirulentným kmeňom sa vyskytujú asi v 8 %. V rámci CDI je približne 18 % ťažkých foriem a 30-dňová mortalita môže byť až 13,8 %. Pre zamedzenie šírenia infekcie je nutné dodržiavať hygienicko-epidemiologické opatrenia, používať ochranné rukavice, čistiť, dezinfikovať plochy a predmety, ktoré boli v kontakte s pacientom
s CDI. Mimoriadny význam má dôsledná izolácia všetkých infikovaných pacientov s C. difficile, ako aj dôsledné dodržiavanie bariérovej ošetrovateľskej techniky všetkými
profesiami zdravotníckych pracovníkov.

Etiopatogenéza CDI
Vyvolávateľom CDI je C. difficile, anaeróbna grampozitívna sporulujúca neinvazívna a toxigénna baktéria, ktorá ľahko adheruje na sliznicu hrubého čreva. Produkuje toxín
A a B alebo binárny toxín A/B (hypervirulentné kmene).
Nachádza sa bežne v prírode, v povrchových a odpadových vodách, zdrojom môžu byť domáce zvieratá, v zriedkavejšom prípade mäsové produkty. Ak nemá vhodné životné
podmienky, rýchlo sa transformuje na spóry. Spóry dlho prežívajú na povrchoch,
na bielizni a pod. Dobre klíčia v alkoholovom prostredí, preto nie je vhodná alkoholová dezinfekcia povrchov. Po požití spór a vegetatívnych foriem sa spóry dostávajú
do tenkého čreva a vegetatívne formy hynú v kyslom prostredí žalúdka. Nedostatočne kyslé prostredie (napr. pri antisekrečnej liečbe blokátormi protónovej pumpy) umožňuje prežívanie vegetatívnych foriem. Spóry klíčia v tenkom čreve vplyvom žlčových kyselín, dostávajú sa do hrubého čreva, kde ľahko adherujú na sliznicu. Produkujú toxíny A a B. Toxín A je enterotoxín, spôsobuje sekréciu vody do čreva. Toxín B je cytotoxín, rozpája tesné spojenia medzi kolonocytmi, deštruuje cytoskelet kolonocytu, pôsobí
na hladkú svalovinu a vegetatívne nervy hrubého čreva.
Výsledkom týchto patogenetických mechanizmov je sekrečná hnačka, paralýza čreva, hypomotilita, čo umožňuje baktériám udržať sa v čreve a množiť. Pôsobením
na vegetatívne nervy nemajú pacienti také silné bolesti brucha ako pri iných akútnych kolitídach.

Úloha črevného biotopu vo vzťahu k vzniku CDI
V hrubom čreve dospelého zdravého jedinca je 1012 baktérií na gram stolice. Podľa rôznych literárnych zdrojov je 500 až 1000 druhov nekultivovateľných. Mnohé z nich sú
komenzálmi, žijú v symbióze s makroorganizmom, ktorý z nich profituje viacerými spôsobmi. Jedným z nich je ochrana pred patogénmi, tzv. kolonizačná rezistencia, keď
komenzálne baktérie obsadzujú väzobné miesta pre patogény (receptorová blokáda). Väzobné miesta sa nachádzajú na črevnom epiteli. Komenzálne baktérie sa správajú voči patogénom antagonisticky, brzdia ich rast, podporujú ich usmrcovanie, sú s nimi v konkurenčnom vzťahu pri získavaní výživných látok.

Asymptomatická kolonizácia C. difficile
Nie každá prítomnosť klostrídií v čreve vyvolá hnačku. Asi u 2-4 % zdravých ľudí je prítomná asymptomatická kolonizácia hrubého čreva. Vyššiu kolonizáciu (8 %) majú
pacienti s chronickými črevnými zápalmi (Crohnova choroba a ulcerózna kolitída) a hospitalizovaní pacienti (11 %).
Kolonizácia pacientov v nemocniciach je oveľa vyššia, 10 až 25 %, v zariadeniach pre dlhodobo chorých je do 20 %.
Imunokompetentní jedinci tvoria proti klostrídiovému toxínu protilátky typu IgG a sú schopní toxín imunologicky eliminovať. Infekcia sa u nich neprejaví. U detí do 2-3 rokov
je kolonizácia oveľa väčšia (40-60 %), čo je spôsobené nedostatkom receptorov pre klostrídiový toxín.

Rizikové faktory pre vznik CDI
CDI čreva najčastejšie vzniká u pacientov po antibiotickej (ATB) liečbe posledné tri mesiace alebo po opakovanej ATB liečbe. C. difficile vyvoláva 25 % hnačiek asociovaných s antibiotikami, 75 % post-ATB kolitíd a 95-100 % pseudomembranóznych
kolitíd. Antibiotiká s najväčším rizikom vzniku CDI sú klindamycín, linkomycín, cefalosporíny a chinolóny (delenie ATB podľa rizika vzniku CDI). Imunokompromitovaní pacienti (počas imunosupresívnej a onkologickej liečby, s HIV infekciou, diabetom mellitom, chronickou renálnou insuficienciou) sú rizikoví pre vznik CDI.
Častým rizikovým faktorom je polymorbidita, vek nad 65 rokov, imobilita,
malnutrícia, chirurgický zákrok na tráviacom trakte, iné choroby hrubého čreva (chronické črevné zápaly, kolorektálny karcinóm) a dlhodobá liečba blokátormi protónovej pumpy (PPI – proton pump inhibitors). Americkí autori potvrdili signifikantne vyšší výskyt u pacientov liečených antisekrečnou liečbou v porovnaní s pacientmi bez nej
(OR 1,74 CI: 1,47-2,85 p < 0,001). Potvrdili aj zvýšené riziko rekurencií počas liečby PPI (OR 2,51 CI: 1,16-5,44 p = 0,005).
Epidemiologická štúdia prezentovaná v máji 2012 na Digestive Disease Week v San Diegu ukázala dramatický vzostup výskytu CDI u detí (2,6/100 000 v rokoch 1991 ‒ 1997 a 32,6/100 000 v rokoch 2004 ‒ 2009). 76 % malo ATB liečbu, 20 % malo v liečbe PPI.

Klinický obraz a stratifikácia pacientov
Pacienti s CDI čreva majú dominantne hnačku, niekedy aj do 10 vodnatých stolíc denne, bez prímesi krvi a hlienov. Bolesti brucha môžu byť prítomné, ale sú zriedkavejšie v porovnaní s inými akútnymi kolitídami či črevnými infekciami. Vracanie nie je typickým ani častým príznakom choroby.

Delenie antibiotík podľa rizika vzniku CDI

Vysoké riziko:
Klindamicín, linkomycín
Cefalosporíny
Fluorochinolóny, moxifloxacín
Stredné riziko
Makrolidy
Amoxicilin/ampicilin
Amoxicilin/klavulanát
Nízke riziko
Aminoglykozidy, vankomycín,
trimetoprim Tetracyklín, Penicilín
Piperacilín tazobaktám

Môže byť prítomná zvýšená až vysoká teplota, celková slabosť, dehydratácia a príznaky súvisiace s hypokaliémiou navodenou hnačkami. CDI môže mať viacero prejavov na hrubom čreve: hnačka bez kolitídy, kolitída bez pseudomembrán, pseudomembranózna kolitída, fulminantná kolitída, toxické megakolon. Klinické a laboratórne prejavy závažnej CDI sú: teplota nad 38,5 °C, zimnica, triaška, leukocytóza nad 15 x 109/l s posunom doľava, vzostup kreatinínu v sére na 1,5-násobok, vzostup laktátu v sére nad 4 mmol/l, distenzia hrubého čreva nad 5-7 cm, peritonitída, paralytický ileus a hemodynamická
nestabilita. Fulminantná kolitída a toxické megakolon sú stavy ohrozujúce život, ktoré môžu spôsobiť multiorgánové zlyhávanie. Pacient s CDI môže mať ľahkú, stredne ťažkú a ťažkú formu infekcie. Stratifikácia pacientov pomôže zhodnotiť riziko mortality a uľahčiť rozhodovací algoritmus liečby. Na stratifikáciu je vhodné použiť skórovací systém ATLAS (age, temperature, leukocytosis, albumin, systemic atb). Nad 6 bodov je vysoké riziko mortality. Ďalším indexom je CSI (C. difficile severity index), o niečo jednoduchší, ale veľmi nápomocný. CSI index nad 2 body znamená signifikantne vyššiu mortalitu.

Diagnostika CDI
Základom diagnostiky je dobre odobratá anamnéza, pátranie po nedávnej antibiotickej liečbe, znalosť osobnej anamnézy a pridružených ochorení. Ďalším krokom je vyšetrenie klostrídiového toxínu A a B ELISA metódou.
Má vysokú pozitívnu prediktívnu hodnotu. Stolica má byť spracovaná do dvoch hodín, pretože toxín sa pri izbovej teplote rýchlo rozpadáva. Výsledkom môže byť falošná negativita. Vyšetrenie trvá 2 hodiny a na základe rýchleho dosiahnutia pozitívneho výsledku možno začať liečbu. Kultivácia sa v rámci diagnostiky používa zriedka,
je potrebná anaeróbna kultivácia a trvá 2-3 dni. Baktéria sa ťažko kultivuje, z čoho je odvodený jej názov difficile. Vyšetrenie klostrídiovej glutamátdehydrogenázy (GDH) trvá
asi 45 minút, avšak neodlíši toxické od netoxických kmeňov.
Môže byť skrížená reakcia s GDH iných anaeróbov. PCR vyšetrenie je presné, s vysokou citlivosťou 99-100 %, neumožní však rozlíšenie kolonizácie od infekcie. Okrem
mikrobiologických metodík možno použiť zobrazovacie metodiky. Kolonoskopia je zlatým štandardom na diagnostikovanie pseudomembranóznej kolitídy, ktorá je prejavom ťažkej CDI. Na sliznici hrubého čreva je typický až patognómický nález pseudomembrán, pripomínajúcich chumáče bielej vaty.

Liečba CDI
Liečebná stratégia CDI závisí od závažnosti ochorenia a prítomnosti komorbidít. Kumulujúce sa faktory vzniku závažnej CDI sú dôvodom na intenzívnu a včasnú liečbu.
V opačnom prípade je zvýšené riziko rekurencií, čo zvyšuje finančnú záťaž komplexnej liečby rizikového pacienta.
Liečebné postupy CDI sú zakotvené v slovenských odporučeniach na liečbu CDI, ktoré sú platné od augusta 2012. Hodnotenie efektivity liečby sa spravidla vykonáva na 3. deň od jej začatia. Za úspešnú liečbu sa pokladá redukcia denného počtu stolíc a/alebo úprava konzistencie stolíc, neprítomnosť známok ťažkej kolitídy, neprítomnosť multiorgánového zlyhania, septického šoku.
Všeobecné odporučenia liečby CDI sú: ukončenie ATB liečby, ktorá infekciu vyvolala (ak je to možné), dostatočná hydratácia, bezzvyšková strava. Lieky tlmiace črevnú peristaltiku
(spazmolytiká, opiáty) sú kontraindikované pre možný vznik toxického megakolonu. Pri nízkej hladine albumínu je potrebná jeho parenterálna substitúcia. Tieto liečebné
opatrenia v kombinácii s probiotikami postačujú na liečbu ľahkých foriem CDI. Na liečbu stredne ťažkých a ťažkých foriem sa odporúča medikamentózna liečba. Základnými
liekmi na liečbu CDI podľa odporučenia sú metronidazol, vankomycín, teikoplanín. Metronidazol možno podávať perorálne alebo parenterálne (dobre preniká do inflamovanej mukózy čreva) v dávke 3 x 500 mg denne 10 dní.
Vankomycín je na Slovensku dostupný len v parenterálnej forme.

ATLAS – prediktívny mortalitný skórovací systém pre pacientov s CDI. Nad 6 bodov vysoké riziko úmrtia:
Parameter                                         0 bodov             1 bod              2 body
Vek                                                      60 rokov            60 - 79 r.           80 r.
Teplota                                               37,5 °C          37,6-38,5 °C     38,6 °C
Leukocytóza                                     16 000        16 000 - 25 000    25 000
Hladina albumínu (g/L)                      35                  26 - 35                25
Systémová ATB liečba počas CDI   Nie         -                   Áno

CSI – (C. difficile severity index) prediktívny mortalitný skórovací systém
pre pacientov s CDI. Nad 2 body vysoké riziko úmrtia
Parameter                                         0 bodov                          1 bod
Hladina kreatinínu           1,5 násobok normy     1,5 násobok normy
Leukocytóza                                       20 000                      20 000
Hladina albumínu (g/L)                       30                              30

Musí sa podávať perorálne, pretože pri venóznom podaní nepreniká do mukózy. Štandardná dávka je 125 mg každých 6 hodín. Pri ťažkých formách sa odporúča zvýšiť
na 250 až 500 mg každých 6 hodín per os. Oba lieky možno kombinovať. Nevýhodou podávania vankomycínu je selekcia enterokokov rezistentných na vankomycín. Vankomycín môže byť v indikovaných prípadoch nahradený teikoplanínom
v dávke 2 x 100 mg perorálne (niektorí autori i české odporučenia udávajú vyššie dávky 2 x 200 mg), táto liečebná modalita však v reálnej klinickej praxi neprináša žiadne
výhody(16). Novinkou v liečbe CDI je fidaxomicín (Dificlir, Astellas Pharma), makrocyklické baktericídne antibiotikum, ktoré selektívne inhibuje syntézu RNA-polymerázy C. difficile. Inhibuje sporuláciu a tvorbu toxínov. Dávkovanie je 2 x 200 mg tbl. denne 10 dní per os, do nazogastrickej sondy alebo v klyzme. Nevstrebáva sa z tráviaceho traktu.
Nie je nutná úprava dávky nad 65 rokov pri renálnej ani hepatálnej insuficiencii.
Je indikovaný na liečbu všetkých foriem CDI, u pacientov s jedným alebo viac rizikami
a s komplikáciami CDI. Výhodou fidaxomicínu oproti vankomycínu je signifikantne nižšia rekurencia infekcie (12,7 % vs 26,9 % p < 0,001) a vyššie trvalé vyliečenie (79,6 % vs
65,5 % p < 0,001). Fidaxomicín je liekom voľby u pacientov, u ktorých nie je možné prerušiť systémovú ATB liečbu.
Od júla 2012 je liek dostupný na našom trhu. V USA a Kanade je na trhu približne rok. Chirurgická intervencia CDI je nutná asi v 2,6 % prípadov a jej načasovanie je prísne individuálne. Je indikovaná pri ťažkých formách s rozvojom fulminantnej kolitídy až toxického megakolonu (vyskytuje sa asi v 5 % prípadov CDI). Pri fulminantnej kolitíde sa šíri zápal na všetky vrstvy hrubého čreva, s poškodením nervového systému toxínmi, s atóniou a dilatáciou. V takomto prípade ide o kriticky chorého pacienta, ktorý vyžaduje
komplexnú intenzívnu starostlivosť. 30-dňová mortalita je 13,8 %.

Záver
CDI sú komplikáciou širokospektrálnej antibiotickej liečby a v poslednom čase sú na vzostupe. Výrazne zvyšujú finančnú záťaž liečby základných chorôb. Rizikovými skupinami
pre vznik CDI sú starší, polymorbídni a imunokompromitovaní pacienti, diabetici, malnutriční či imobilní. Častejšie sú postihnutí aj pacienti s chronickými črevnými
zápalmi (Crohnova choroba a ulcerózna kolitída). Diagnostika je relatívne jednoduchá,
v našich zdravotníckych podmienkach je to stanovenie klostrídiového toxínu A a B
v stolici. Laboratóriá poskytnú výsledok do dvoch hodín, čo umožní včas začať liečbu. Štandardnou liečbou CDI je metronidazol a vankomycín, je tu však riziko rekurencií
a selekcie enterokokov rezistentných na vankomycín. Novým liekom v liečbe CDI je fidaxomicín, makrocyklické ATB, ktoré má oproti doterajšej liečbe výhody v zmysle
nižšieho výskytu rekurencií, možnosti podávania so systémovou antibiotickou liečbou. Fidaxomicín je lokálne črevné antibiotikum, ktoré sa takmer nevstrebáva do obehu. Výhodou je aj jeho dobrá tolerancia a bezpečnosť. Je určený pre polymorbídnych, imunokompromitovaných a komplikovaných pacientov, s jedným alebo viacerými
rizikami ťažkého priebehu CDI. V manažmente CDI je v prvom rade nutné na nich myslieť a pri diagnostikovaní ich včas a intenzívne liečiť. Pri nedostatočnej či neskorej
liečbe hrozí ťažký priebeh CDI s rozvojom fulminantnej kolitídy, ktorá môže ohroziť život pacienta.

Pridal: Mgr. Ladislava Šustová    
Naposledy zmenené ( 14 január 2013 )    
< Predchádzajúce   Ďalšie >
Právno-personálne inform.
Verejné obstarávanie
Nehnuteľný majetok
Tlačivá
Faktúry a objednávky
Pre zamestnancov

 
Najnovšie
Najčítanejšie

 

 
 


Louis Pasteur

©2000-2016 UNLP Košice
ISO 9001 ISO 9001